Être à l'heure pour se soigner

L’horloge des cellules.

La plupart des fonctions physiologiques des mammifères présentent des rythmes de 24h. Ce n’est pas seulement le résultat de l’entraînement par le rythme jour/nuit, mais aussi la manifestation d’une horloge interne qui gère nos besoins énergétiques au cours de la journée. Celle-ci s’avère avoir un impact sur l’évolution de maladies comme le cancer et par voie de conséquence sur leur traitement. Ce dernier aspect porte le nom de chronothérapie. Pour simplifier, il s’agit de déterminer à quel(s) moment(s) de la journée donner quel médicament. Comment le(s) déterminer ? Avec des mathématiques bien sûr !

Dans le cas du cancer, le phénomène sur lequel on s’appuie est la différence de rythmes sur 24h entre les cellules saines et les cellules cancéreuses. L’idée est que les cellules saines présentent des rythmes bien marqués au cours de la journée, alors que les cellules cancéreuses n’ont peu ou pas de variations sur 24 h. On cherche donc à administrer le médicament aux moments où l’effet sur les cellules saines est minimal, puisque l’activité sur la tumeur ne dépend pas de l’heure d’administration. Cette méthode est très différente d’une chimiothérapie conventionnelle dont le but est souvent de maximiser l’efficacité sur les cellules cancéreuses indépendamment des cellules saines.

Minimiser ? Optimiser ? Ce sont des mots familiers pour les mathématiciens. Ici, il s’agit en fait d’optimisation sous contrainte. On cherche notamment à minimiser la toxicité du médicament à dose fixée (évidemment, le moins toxique est l’absence de médicament !). Mais avant d’optimiser, il y a un gros travail à faire. Il faut commencer par établir, en collaboration avec les cliniciens, un modèle du mécanisme de l’interaction du médicament avec les cellules qu’on teste in vitro. Les outils utilisés sont les équations différentielles issues de la cinétique chimique. Il faut ensuite établir un modèle du corps entier, intégrant les rythmes circadiens des différents organes, à tester sur plusieurs lignées de souris afin de déterminer ce qui influe sur le schéma optimal d’administration pour chacune d’elles.

L’étape suivante consiste à adapter le modèle à l’humain pour pouvoir déterminer le meilleur traitement pour chaque patient. On distingue pour cela trois parties. La première est le calibrage de la dynamique chez l’homme à partir de l’étude chez la souris (même si la façon dont le médicament fonctionne est la même, la vitesse d’absorption peut être plus rapide par exemple). La seconde est la personnalisation du calibrage en utilisant l’identification des rythmes du patient, via par exemple les variations de température, le rythme activité-repos, etc. La troisième est l’optimisation sur le modèle ainsi personnalisé, qui permettra de déterminer la meilleure heure d’administration pour le patient. Pour le moment, la chronothérapie n’est utilisée que dans peu d’unités hospitalières (dont une seule en France), car plusieurs améliorations sont encore nécessaires pour en optimiser l’efficacité chez l’homme.

Brève rédigée par Thomas Lepoutre (Inria Rhône-Alpes), d’après les travaux d’Annabelle Ballesta (Mount Sinai School of Medicine), Jean Clairambault (INRIA et Laboratoire J-L Lions), Francis Levi (INSERM) et Sandrine Dulong (INSERM et Université Paris-Sud).